以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）为晚期癌症患者带来了希望，然而其引发的免疫相关不良反应也备受关注。其中，血小板镌汰症（TCP）虽较为有数，却可能引发严重出血，甚至危及生命。
克日，WilliamHill官方网站团结复旦大学隶属中山医院肿瘤内科徐蓓主任团队在国际期刊《Immunotherapy》揭晓研究效果。该研究通过多组学整合剖析首次展现了肠道菌群失调与系统性精氨酸代谢杂乱在ICIs相关TCP爆发中的要害作用，为该副作用的机制明确与临床防治提供了新偏向[1]。
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研究配景
ICIs通过扫除T细胞的抑制状态，增强其抗肿瘤活性。然而，这种被太过激活的免疫反应有时会“误伤”正常组织，导致免疫相关不良反应[2]。TCP即是其中一种隐匿性强、危害高的血液系统毒性，其爆发率约为1.2%-2.5%；临床上，ICIs相关TCP患者对通例免疫抑制治疗反应不佳，且往往因需控制出血危害而被迫暂停免疫治疗，从而影响抗肿瘤的整体疗效[3-4]。因此，深入探讨其爆发气制，寻找有用的展望与干预靶点，已成为提高免疫治疗清静性的迫切需求。
研究要领
研究团队网络了8例ICIs-TCP患者，以及8例未爆发ICIs-TCP的癌症比照患者的粪便样本与外周血浆样本，开展肠道宏基因组、血浆代谢组及卵白质组多组学团结剖析；并通过宏基因组高通量测序及非靶向质谱手艺，系统筛选并较量两组患者在肠道微生物组成、血浆代谢物谱及血浆卵白质表达谱层面的组间差别。
研究效果
研究发明，ICIs-TCP患者组的肠道菌群结构爆发显著改变：Segatella（尤其是Segatella copri）、Prevotella和Clostridium等菌属的相对品貌上升，而通常被以为具有抗炎作用的Bacteroides和Roseburia菌属相对品貌显着镌汰。进一步功效剖析显示，ICIs-TCP患者组肠道菌群中精氨酸合成通路显著下调（图1）。
图1. ICIs-TCP患者组肠道菌群失调。堆叠条形图显示肠道微生物群在属(D)和种(E)水平上的相对品貌。KEGG通路剖析显示ICIs-TCP患者组与未爆发ICIs-TCP患者组之间微生物代谢功效的差别(F)。
在血液层面，血浆代谢组学提醒精氨酸水平显著降低，陪同丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢异常（图2）。卵白质组学进一步发明，加入谷氨酸代谢的要害酶FOLH1显著下调（图3）；而谷氨酸是精氨酸生物合成的前体，这一酶的表达异�？赡芡ü跋旃劝彼岽�，间接限制精氨酸的天生。这些效果批注，ICIs-TCP患者组保存从肠道到全身的精氨酸代谢网络失调。
图2.多组学剖析显示ICIs-TCP患者组精氨酸代谢杂乱。（A）综合差别表达代谢物与卵白质的KEGG通路富集剖析。（B）ICIs-TCP患者组与未爆发ICIs-TCP患者组血浆精氨酸水平的较量。ICIs-TCP患者组精氨酸水平显著降低（p < 0.01）。
图3. ICIs-TCP患者组中差别表达卵白热图。
研究职员提出，肠道菌群失衡与局部及全身精氨酸合成能力下降亲近相关，可能配合导致系统性精氨酸耗竭。精氨酸不但是免疫调理的主要分子，还加入一氧化氮合成与血小板功效调理。精氨酸的缺乏可能影响免疫稳态，增进血小板破损或镌汰天生，最终体现为血小板镌汰。
该研究首次通过多组学整合剖析，将“肠道菌群—宿主代谢轴”与ICIs-TCP联系起来，为这一有数毒性的机制明确提供了全新视角。只管本研究样本量有限，且为视察性设计，但立异性提出的“肠道菌群失调—精氨酸代谢杂乱—血小板镌汰”潜在联念头制，为后续临床转化研究涤讪了基础。
精氨酸代谢通路有望成为未来干预的新靶点，通过营养增补、菌群调控或特异性代谢干预，或可预防或降低ICIs-TCP危害，从而资助更多癌症患者更清静地接受免疫治疗，提升治疗获益。
未来，需要更大规模的前瞻性研究和干预性实验来验证这一假说，推动免疫治疗毒性管理向个体化、精准化新阶段迈进。
参考文献
[1] Xu B, Liu P, Yan N, Wang T, Liu L, Cheng Y. Multi-omics insights into gut microbial dysbiosis and metabolic alterations in immune checkpoint inhibitor-induced thrombocytopenia. Immunotherapy. 2026 Jan 23:1-9. doi: 10.1080/1750743X.2026.2618937. Epub ahead of print. PMID: 41572827.
[2] Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, Lacchetti C, Adkins S, Anadkat M, Atkins MB, Brassil KJ, Caterino JM, Chau I, Davies MJ, Ernstoff MS, Fecher L, Ghosh M, Jaiyesimi I, Mammen JS, Naing A, Nastoupil LJ, Phillips T, Porter LD, Reichner CA, Seigel C, Song JM, Spira A, Suarez-Almazor M, Swami U, Thompson JA, Vikas P, Wang Y, Weber JS, Funchain P, Bollin K. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126. doi: 10.1200/JCO.21.01440. Epub 2021 Nov 1. PMID: 34724392.
[3] Liu X, Shi Y, Zhang D, Zhou Q, Liu J, Chen M, Xu Y, Zhao J, Zhong W, Wang M. Risk factors for immune-related adverse events: what have we learned and what lies ahead? Biomark Res. 2021 Nov 3;9(1):79. doi: 10.1186/s40364-021-00314-8. PMID: 34732257; PMCID: PMC8565046.
[4] Kroll MH, Rojas-Hernandez C, Yee C. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors. Blood. 2022 Jun 23;139(25):3594-3604. doi: 10.1182/blood.2020009016. PMID: 34610113; PMCID: PMC9227102.
